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四環(huán)凍干機—真空冷凍干燥特性參數(shù)測量與分析(七)

來源:四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展(北京)有限公司   2023年03月02日 15:03  

4.5.2 凍干產(chǎn)品的質(zhì)量及其變化

假設(shè)凍干本身是在較優(yōu)條件下進行的,而且在凍干過程結(jié)束時產(chǎn)品達到了預期的質(zhì)量,凍干產(chǎn)品在存儲過程,其質(zhì)量變化至少受三個因素的影響:殘余水分,存儲溫度及混合在包裝袋里的氣體。與其中一種因素有關(guān)的或在更多情況下與三種因素都有關(guān)的變化可分成以下四種情況:

①在與水分子的重組過程發(fā)生的變化和/或溶解性;

②干燥產(chǎn)品的化學反應;

③產(chǎn)品生物-醫(yī)學活性的惡化;

④產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)的變化,例如:由非晶形轉(zhuǎn)變?yōu)椴糠只蛉烤w結(jié)構(gòu)的形式。

通常發(fā)生的變化可由這幾種變化中的某幾種解釋。下面給出了幾個典型例子。

Liu和Langer證明BSA,卵清蛋白、葡萄糖、氧化酶和β—乳球蛋白在37℃時溶解性迅速減小,并且如果在已干產(chǎn)品中加入了30%(質(zhì)量分數(shù))生理鹽水緩沖液,則在24h內(nèi)97%的產(chǎn)品將變?yōu)榉侨芙庑缘摹S捎谒侄鸬木奂瘹w因于分子間的S一S鍵。對于給定的白蛋白,如果RM為優(yōu)值則可減少聚集。

Zhang等人研究了在keratonocyte增長因子(KGF)重組過程重組介質(zhì)對形成聚集的影響。若干添加劑可使聚集明顯地減小,調(diào)節(jié)重組介質(zhì)離子的強度發(fā)現(xiàn)也有類似的作用。優(yōu)化重組條件可增加蛋白質(zhì)可溶性的恢復;對于KGF,蛋白質(zhì)溶解性的恢復與本身的、單節(jié)顯性的組成有關(guān)。此外,Zhang等人還發(fā)現(xiàn)當用純水重組時,白細胞素-2(Ⅰ)和核糖核酸酶(Ⅱ)在+45℃的溫度下存儲時聚集相當大。如果在重組水中加入肝磷脂或磷酸鹽可明顯減少聚集的長度。Shalaev等人研究了在RM<0.1%時,非晶形蔗糖對葡萄糖和果糖酸性催化轉(zhuǎn)化作用。即使RH=0.1%,在50℃凍干蔗糖時,例如帶有檸檬酸,也得經(jīng)受酸催化轉(zhuǎn)化,作者得出的結(jié)論是凍干帶有蔗糖的酸性物質(zhì)即使是RM很低也會產(chǎn)生能夠進一步和其他成分起反應的物質(zhì)。

Yoshika等人利用ONMR光錯學研究了在存儲過程中β-牛乳糖間的反應和水的遷移率有關(guān)。水分的增加也使自旋-晶格弛緩時間T?增加,相互之間的反應與T?的關(guān)系比pH值的關(guān)系還要緊密。設(shè)想可能是水的增加使酶周圍的水的遷移增加,從而使酶的反應增加。帶有少量水的凍干樣品,也表現(xiàn)出比根據(jù)pH值和水的遷移率估計的還要快的反應速度,這可能是由凍干時所用的添加劑鹽引起的。Yoshika等人也使用了NMR光譜學,但用的是1H自旋-自旋獨緩時間T?。測得BSA和γ-血球素的T?是隨水合程度而變化的。凍干的BSA和BGG如果水分超過大約0.2%(g/g)蛋白質(zhì),則對聚集變得敏感。蛋白質(zhì)質(zhì)子的T?在水分較低時就開始增加,且隨水分的增加聚集也緊跟著增加。對于凍干的BGG,在水分>0.5g/g蛋白質(zhì)時蛋白質(zhì)質(zhì)子的聚集和T?都將減小。

Vromans和Schalks利用非晶形研究了水敏性藥品的穩(wěn)定性。在制劑中其分解主要取決于水的活度αW,而不是水分的多少。賦形劑的玻璃化不僅有低溫保護作用,而且起穩(wěn)定作用。Cleland等人發(fā)現(xiàn)當蔗糖和蛋白質(zhì)具有適當?shù)姆肿颖嚷蕰r,在40可穩(wěn)定保存人類單克隆抗體重組細胞(ruhMAb HER2)33個月。360:1的摩爾比率可成功地穩(wěn)定蛋白質(zhì)。這比通常的制劑中所用的等滲濃度低34倍。Souillac等人比較了凍干和物理混合的h-Dnase、rh-GH和rH-IGF-1和甘露醇、蔗糖、海藻糖和右旋糖苷的焓。對物理混合物,發(fā)現(xiàn)焓與蛋白質(zhì)的百分含量呈線性關(guān)系;對凍干的混合物此關(guān)系是非線性的。作者得出的結(jié)論是在凍干的混合物中蛋白質(zhì)和碳水混合物之間會直接發(fā)生反應。

Hsu等人發(fā)現(xiàn)已包裝的產(chǎn)品也有可能發(fā)生分解。設(shè)想凍干結(jié)束時只具有單分子層的水,且不是均勻分布的,但是在有些位置分子可能連成串。在干燥和存儲過程這些水提供保護以防止變性。這點是由基因技術(shù)產(chǎn)生的兩種產(chǎn)品證明的:太少的水,比單分子層還少,造成tPA和高鐵血紅蛋白在物理上的不穩(wěn)定,然而較高含量的水卻導致存儲過程生物上的不穩(wěn)定。

To和Flink以及van Scoik和Carstensen闡述了四種變化的例子:依To和FIink的觀點,非晶形到晶體的轉(zhuǎn)變或者是因為存儲溫度T(T>TC)太高,或者是因為吸收了水。(注:較多的水增加了非晶形固體的流動性,促進了晶體的成核和增長)。

Van Scoik和Carstensen交流了他們關(guān)于蔗糖晶體成核和增長的經(jīng)驗。討論了溫度和殘余水分這兩個成核參數(shù),建議用添加劑可停止、延緩或加速成核。用來清洗裝有小瓶的干燥室的氣體和加入產(chǎn)品的包裝袋里的氣體的影響尚且不清楚。只是氧氣在多數(shù)情況下被排除。Spiess建議用干空氣存儲花椰菜和藍莓,然而胡蘿卜和辣椒粉應該存儲在氧氣含量<0.1mgO?/g干物質(zhì)的氣體中。對于藥品,病毒或細菌,無法給出普遍的建議,由于CPA、添加劑的結(jié)構(gòu)、緩沖劑的影響都應考慮。

所有氣體的純度也應該做詳細說明,由于一定量的雜質(zhì)對存儲特性有可能起決定性的作用,例如從瓶塞中解吸出的氣體。Greiff和Rightsel證明流行性感冒病毒在沒有CPA的情況下當RM為1.6%時在氨中的傳染性保持得非常好。如果使用通常的存儲溫度,在氬中,傳染性減小大約10倍,在氧氣中減小20多倍。Corveleyn和Remon凍干了兩種不同的包含25mg二氫氯噻的藥片制劑。藥品用PVC/鋁塑包裝、聚偏二氯乙烯(PVDC)/鋁塑包裝、帶干燥劑的密閉容器和非密閉容器在60℃以三種RH,45、60和85%存儲。一個月后,除了包裝在PVDC/鋁塑包裝中的藥片以外,其余藥RM都由2.7%增加到6.8%。水分為7.2%的制劑崩塌。PVDC/鋁塑包裝中藥片的水分的增加或減少非常慢。用于包裝凍干藥片的材料沒有一種能阻止水分的吸收和結(jié)構(gòu)的崩塌。


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